Vývojová expozice nikotinu vyvolává mezigenerační downregulaci a aberantní posttranslační modifikaci kardinálních epigenetických faktorů v čelních korticích, striatách a hipokampech dospívajících myší

Abstraktní

Pozadí

Kouření tradičních nebo elektronických cigaret mateřskou matkou během těhotenství, které představuje vývojovou expozici nikotinu (DNE), zvyšuje riziko neurovývojových poruch včetně ADHD, autismu a schizofrenie u dětí. Modelováním mezigeneračně přenosných dopadů kouření během těhotenství jsme již dříve prokázali, že jak první, tak druhá generace dospívajících potomků myších samic vystavených nikotinu vykazují zvýšenou preferenci nikotinu, hyperaktivitu a rizikové chování, aberantní rytmicitu aktivity domácí klece, nikotinový acetylcholinový receptor a dysfunkci dopaminového transportéru, poruchu proteolýzy proBDNF zprostředkovanou furinem, glukokortikoidní receptor související s hypokortikontémií hypoaktivita a globální hypometylace DNA v čelních korticích a striatech. Tento soubor vícegeneračních behaviorálních, neurofarmakologických, neurotrofních, neuroendokrinních a DNA methylomických anomálií indukovaných DNE rekapituluje patosymptomatologii neurovývojových poruch, jako je ADHD, autismus a schizofrenie. Tato studie dále zkoumala epigenetické základy multigeneračních fenotypových aberací indukovaných DNE a zkoumala expresi a fosforylaci klíčových epigenetických faktorů prostřednictvím řady imunoblotových experimentů.

Výsledky

Údaje ukazují, že DNE propůjčuje mezigenerační deficity v expresi kortikotriatální DNA methyltransferázy 3A (DNMT3A) doprovázené downregulací methyl-CpG-vázajícího proteinu 2 (MeCP2) a histonové deacetylázy 2 (HDAC2) ve frontálních kortikách a hipokampu, zatímco exprese deseti-jedenácti translokázové methylcytosindioxygenázy 2 (TET2) zůstává nezměněna. Navíc DNE vyvolává vícegenerační abnormality v fosforylaci HDAC2 (Ser394), ale ne MeCP2 (Ser421) v čelních kortikách, striatách a hipokampu.

Závěry

Ve světle rozsáhlých genových regulačních rolí DNMT3A, MeCP2 a HDAC2 zjištění této studie, že DNE vyvolává downregulaci a aberantní posttranslační modifikaci těchto faktorů u myší první i druhé generace DNE, naznačují, že epigenetické poruchy mohou představovat mechanistické centrum pro mezigenerační přenos fenotypů podobných neurovývojovým poruchám vyvolaným DNE.